Die Stadt Pavia, damals bekannt als Ticinum, stammt aus vorrömischer Zeit und war eine Gemeinde und ein wichtiger Militärstandort im Römischen Reich. Laut Plinius dem Älteren sei es von den Laevi und Marici, zwei ligurischen Stämmen, gegründet worden, während Ptolemaios es den Insubres zuschreibt. Die römische Stadt begann höchstwahrscheinlich als kleines Militärlager, das der Konsul Publius Cornelius Scipio im Jahr 218 v. Chr. zur Bewachung einer Holzbrücke über den Fluss Ticinum errichtete, als er auf der Suche nach Hannibal war, dem es Gerüchten zufolge gelungen sein soll Führe eine Armee über die Alpen und nach Italien. Bald darauf trafen die Streitkräfte Roms und Karthagos aufeinander, und die Römer erlitten die erste von vielen vernichtenden Niederlagen durch Hannibal, wobei der Konsul selbst beinahe sein Leben verlor. Die Brücke wurde zerstört, aber das befestigte Lager, das zu dieser Zeit der vorderste römische Militäraußenposten in der Poebene war, überlebte irgendwie den langen Zweiten Punischen Krieg und entwickelte sich nach und nach zu einer Garnisonsstadt.
Später in der Geschichte der Stadt markiert die Schlacht von Pavia (1525) einen Wendepunkt im Schicksal der Stadt, da sich zu diesem Zeitpunkt die frühere Kluft zwischen den Anhängern des Papstes und denen des Heiligen Römischen Kaisers zu einer zwischen den Franzosen verlagert hatte Partei (verbündet mit dem Papst) und eine Partei, die den Kaiser und König von Spanien Karl V. unterstützte. Während der Valois-Habsburg-Italienischen Kriege stand Pavia daher natürlich auf der kaiserlichen (und spanischen) Seite. Die Niederlage und Gefangennahme von König Franz I. von Frankreich während der Schlacht leitete eine Periode spanischer Besatzung ein, die bis 1713, dem Ende des Spanischen Erbfolgekrieges, andauerte. Pavia wurde dann von den Österreichern regiert, bis es 1796 von der französischen Armee unter Napoleon besetzt wurde. Während dieser österreichischen Zeit wurde die Universität stark von Maria Theresia von Österreich unterstützt und erlebte eine große Renaissance, die schließlich aufgrund der Anwesenheit führender Wissenschaftler und Humanisten wie Ugo Foscolo, Alessandro Volta, Lazzaro Spallanzani und Camillo Golgi zu einer zweiten Renaissance führte.