Perpignan ist seit der Römerzeit besiedelt, wurde jedoch zu Beginn des 10. Jahrhunderts gegründet. Bald wurde Perpignan zur Hauptstadt der Grafen von Roussillon. Im Jahr 1172 vermachte Graf Girard II. seine Ländereien den Grafen von Barcelona. Perpignan erwarb 1197 die Institutionen einer teilweise selbstverwalteten Gemeinde. Die französischen Feudalrechte über Roussillon wurden von Ludwig IX. im Vertrag von Corbeil (1258) aufgegeben.
Als Jakob I., der Eroberer, König von Aragonien und Graf von Barcelona, im Jahr 1276 das Königreich Mallorca gründete, wurde Perpignan zur Hauptstadt der Festlandgebiete des neuen Staates. Die folgenden Jahrzehnte gelten als das goldene Zeitalter in der Geschichte der Stadt. Es florierte als Zentrum der Stoffherstellung, Lederverarbeitung, Goldschmiedearbeit und anderen Luxushandwerks. König Philipp III. von Frankreich starb dort im Jahr 1285, als er von seinem erfolglosen Kreuzzug gegen die aragonesische Krone zurückkehrte.
Im Jahr 1344 annektierte Peter IV. von Aragon das Königreich Mallorca und Perpignan wurde erneut Teil der Grafschaft Barcelona. Einige Jahre später verlor es etwa die Hälfte seiner Bevölkerung durch den Schwarzen Tod. Es wurde 1463 von Ludwig XI. von Frankreich angegriffen und besetzt; Ein gewaltsamer Aufstand gegen die französische Herrschaft im Jahr 1473 wurde nach einer langen Belagerung hart niedergeschlagen, doch 1493 gab Karl VIII. von Frankreich, der Kastilien versöhnen wollte, um sich für die Invasion Italiens frei zu machen, die Macht an Ferdinand II. von Aragon zurück.
Während des Dreißigjährigen Krieges im September 1642 erneut von den Franzosen belagert und erobert, wurde Perpignan 17 Jahre später im Pyrenäenvertrag offiziell von Spanien abgetreten und blieb von da an französischer Besitz.