Los primeros asentamientos en la zona de Luton se encontraban en Round Green y Mixes Hill, donde se han encontrado campamentos paleolíticos (de unos 250.000 años de antigüedad). Los asentamientos reaparecieron después de que el hielo se retirara en el período Mesolítico alrededor del 8000 a. C. Se han encontrado rastros de estos asentamientos en el área de Leagrave de la ciudad moderna. Se ha encontrado una concentración particular de enterramientos neolíticos en Galley Hill, pero la estructura neolítica más destacada es Waulud's Bank, que data de alrededor del 3000 a. C. Desde el Neolítico en adelante, la zona parece haber estado poblada, pero sin ningún asentamiento grande.
En 1645, durante la Guerra Civil Inglesa, los realistas entraron en la ciudad y exigieron dinero y bienes. Llegaron las fuerzas parlamentarias y durante la lucha murieron cuatro soldados realistas y otros veintidós fueron capturados. Una segunda escaramuza ocurrió tres años después, en 1648, cuando un ejército realista pasó por Luton. Varios realistas fueron atacados por soldados parlamentarios en una posada en la esquina de la actual Bridge Street. La mayoría de los realistas escaparon, pero nueve murieron.
En la Segunda Guerra Mundial, la fábrica Vauxhall de la ciudad construyó tanques Churchill como parte del esfuerzo bélico. A pesar del fuerte camuflaje, la fábrica convirtió a Luton en un objetivo para la Luftwaffe y la ciudad sufrió varios ataques aéreos. Murieron 107 personas y la ciudad sufrió grandes daños, con más de 1.500 viviendas dañadas o destruidas. Otras industrias de la ciudad, como SKF, que producía rodamientos de bolas, hicieron una contribución vital al esfuerzo bélico. Aunque una bomba cayó en la fábrica de SKF, no se produjeron daños importantes.
Los años anteriores a la guerra, incluso a principios de la década de 1930, cuando la Gran Depresión hizo que el desempleo alcanzara niveles récord a nivel nacional, fueron una especie de auge económico para Luton, ya que nuevas industrias crecieron y prosperaron. Se construyeron nuevas viviendas privadas y municipales en las décadas de 1920 y 1930, y Luton creció como ciudad para incorporar los pueblos cercanos de Leagrave, Limbury y Stopsley entre 1928 y 1933.
En 2000, Vauxhall anunció el fin de la producción de automóviles en Luton; la planta cerró en marzo de 2002. En su apogeo, empleaba a más de 30.000 personas. La sede central de Vauxhall sigue estando en la ciudad, al igual que su fábrica de furgonetas y vehículos comerciales ligeros.
