L’origine du nom Pise est un mystère. Alors que l'origine de la ville était restée inconnue pendant des siècles, les Pélasges, les Grecs, les Étrusques et les Ligures avaient été proposés comme fondateurs de la ville (par exemple, une colonie de l'ancienne ville de Pise, en Grèce). Des vestiges archéologiques du Ve siècle avant JC confirment l'existence d'une ville maritime faisant du commerce avec les Grecs et les Gaulois. La présence d'une nécropole étrusque, découverte lors de fouilles dans l'Arena Garibaldi en 1991, a confirmé ses origines étrusques.
Les auteurs de la Rome antique considéraient Pise comme une vieille ville. Strabon a fait référence aux origines de Pise au mythique Nestor, roi de Pylos, après la chute de Troie. Virgile, dans son Énéide, déclare que Pise était déjà un grand centre à l'époque décrite ; on attribue aux colons de la côte d'Alphée la fondation de la ville dans les « terres étrusques ». Le commentateur virgilien Servius a écrit que Teuti, ou Pélops, le roi des Pisaens, fonda la ville treize siècles avant le début de l'ère commune.
Le rôle maritime de Pise aurait dû être déjà important si les anciennes autorités lui attribuaient l'invention du bélier naval. Pise profitait d'être le seul port le long de la côte ouest, de Gênes (alors petit village) à Ostie. Pise servit de base aux expéditions navales romaines contre les Ligures, les Gaulois et les Carthaginois. En 180 avant JC, elle devint une colonie romaine de droit romain, sous le nom de Portus Pisanus. En 89 avant JC, Portus Pisanus devint un municipium. L'empereur Auguste a fortifié la colonie pour en faire un port important et a changé le nom en Colonia Iulia obsequens.
On suppose que Pise a été fondée sur le rivage. Cependant, en raison des sédiments alluviaux de l'Arno et du Serchio, dont l'embouchure se trouve à environ 11 kilomètres (7 mi) au nord de celui de l'Arno, la côte s'est déplacée vers l'ouest. Strabon déclare que la ville était à 4,0 kilomètres (2,5 mi) de la côte. Actuellement, il est situé à 9,7 kilomètres (6 mi) de la côte. Mais c'était une ville maritime, avec des navires remontant l'Arno. Dans les années 90 après JC, un complexe thermal a été construit dans la ville.