Les premiers établissements humains de la région de Luton se trouvaient à Round Green et à Mixes Hill, où des campements paléolithiques (vieux d'environ 250 000 ans) ont été découverts. Les établissements humains réapparurent après le retrait des glaces au cours de la période mésolithique, vers 8 000 av. J.-C. Des traces de ces établissements humains ont été retrouvées dans la zone de Leagrave, dans la ville moderne. Une concentration particulière de sépultures néolithiques a été découverte à Galley Hill, mais la structure néolithique la plus importante est Waulud's Bank, qui date d'environ 3 000 av. J.-C. À partir du Néolithique, la région semble avoir été peuplée, mais sans aucun établissement important.
En 1645, pendant la guerre civile anglaise, les royalistes entrèrent dans la ville et demandèrent de l'argent et des biens. Les forces parlementaires arrivèrent et, au cours des combats, quatre soldats royalistes furent tués et vingt-deux autres capturés. Une deuxième escarmouche eut lieu trois ans plus tard, en 1648, lorsqu'une armée royaliste passa par Luton. Un certain nombre de royalistes furent attaqués par des soldats parlementaires dans une auberge située au coin de l'actuelle Bridge Street. La plupart des royalistes s'échappèrent mais neuf furent tués.
Durant la Seconde Guerre mondiale, l'usine Vauxhall de la ville construisit des chars Churchill dans le cadre de l'effort de guerre. Malgré un camouflage important, l'usine fit de Luton une cible pour la Luftwaffe et la ville subit de nombreux raids aériens. 107 personnes périrent et la ville fut gravement endommagée, plus de 1 500 maisons furent endommagées ou détruites. D'autres industries de la ville, comme SKF, qui produisait des roulements à billes, apportèrent une contribution essentielle à l'effort de guerre. Bien qu'une bombe ait atterri sur l'usine SKF, aucun dégât majeur ne fut causé.
Les années d'avant-guerre, et même au tournant des années 1930, lorsque la Grande Dépression a vu le chômage atteindre des niveaux record à l'échelle nationale, ont été une sorte de boom économique pour Luton, car de nouvelles industries se sont développées et ont prospéré. De nouveaux logements privés et sociaux ont été construits dans les années 1920 et 1930, et Luton s'est développée en tant que ville pour intégrer les villages voisins de Leagrave, Limbury et Stopsley entre 1928 et 1933.
En 2000, Vauxhall a annoncé la fin de la production automobile à Luton ; l'usine a fermé ses portes en mars 2002. À son apogée, elle employait plus de 30 000 personnes. Le siège social de Vauxhall reste dans la ville, tout comme son usine de fourgons et de véhicules utilitaires légers.