La storia di Genova risale a tempi antichi. I primi abitanti storicamente conosciuti della zona sono i Liguri. Un cimitero cittadino, risalente al VI-V secolo aC, testimonia l'occupazione del sito da parte dei Greci, ma il bel porto era probabilmente utilizzato molto prima, forse dagli Etruschi. È probabile anche che i Fenici avessero basi a Genova, o nelle vicinanze, poiché è stata ritrovata un'iscrizione con un alfabeto simile a quello usato a Tiro.
In epoca romana, Genova fu messa in ombra dalle potenti Marsiglia e Vada Sabatia, vicino alla moderna Savona. A differenza degli altri insediamenti liguri e celti della zona, fu alleato di Roma attraverso un foedus aequum ("patto paritario") nel corso della seconda guerra punica. Fu quindi distrutta dai Cartaginesi nel 209 a.C. La città fu ricostruita e, dopo la fine delle guerre cartaginesi, ottenne i diritti comunali. Il castrum originario si espanse ormai verso le attuali zone di Santa Maria di Castello e del promontorio di San Lorenzo. I commerci genovesi includevano pelli, legno e miele. Le merci venivano spedite in terraferma da Genova, fino alle principali città come Tortona e Piacenza.
Le porte medievali di Genova sono una rara sopravvissuta degli edifici più antichi della città.
Dopo la caduta dell'Impero Romano d'Occidente, Genova fu occupata dagli Ostrogoti. Dopo la guerra gotica i romani d'Oriente ne fecero la sede del loro vicario. Quando i Longobardi invasero l'Italia nel 568, il vescovo di Milano fuggì e mantenne la sua sede a Genova. Papa Gregorio Magno fu strettamente legato a questi vescovi in esilio, coinvolgendosi ad esempio nell'elezione di Deusdedit. I Longobardi, sotto il re Rotari, conquistarono definitivamente Genova e altre città liguri intorno al 643. Nel 773 il Regno longobardo fu annesso all'impero franco; il primo conte carolingio di Genova fu Ademaro, a cui fu dato il titolo di praefectus civitatis Genuensis. Ademaro morì in Corsica mentre combatteva contro i Saraceni. In questo periodo le mura romane, distrutte dai Longobardi, furono ricostruite e ampliate.
Per i secoli successivi, Genova fu poco più che un piccolo centro, costruendo lentamente la sua flotta mercantile che sarebbe diventata la principale compagnia commerciale del Mar Mediterraneo. La città fu saccheggiata e incendiata nel 934 dai pirati nordafricani e probabilmente abbandonata per alcuni anni.
