Der Ursprung des Namens Pisa ist ein Rätsel. Während der Ursprung der Stadt jahrhundertelang unbekannt blieb, wurden die Pelasgi, die Griechen, die Etrusker und die Ligurier verschiedentlich als Gründer der Stadt vorgeschlagen (zum Beispiel eine Kolonie der antiken Stadt Pisa, Griechenland). Archäologische Überreste aus dem 5. Jahrhundert v. Chr. bestätigten die Existenz einer Stadt am Meer, die mit Griechen und Galliern Handel trieb. Das Vorhandensein einer etruskischen Nekropole, die 1991 bei Ausgrabungen in der Arena Garibaldi entdeckt wurde, bestätigte ihren etruskischen Ursprung.
Antike römische Autoren bezeichneten Pisa als eine alte Stadt. Strabo verwies auf die Ursprünge Pisas auf den mythischen Nestor, den König von Pylos, nach dem Fall Trojas. Vergil stellt in seiner Aeneis fest, dass Pisa zu den beschriebenen Zeiten bereits ein großes Zentrum war; Den Siedlern von der Alpheus-Küste wird die Gründung der Stadt in den „Etruskischen Ländern“ zugeschrieben. Der virgilische Kommentator Servius schrieb, dass die Teuti oder Pelops, der König der Pisaäer, die Stadt dreizehn Jahrhunderte vor Beginn unserer Zeitrechnung gründeten.
Die maritime Rolle von Pisa hätte bereits eine herausragende Rolle spielen müssen, wenn die antiken Autoritäten ihr die Erfindung des Seewidders zugeschrieben hätten. Pisa nutzte den Vorteil, der einzige Hafen an der Westküste von Genua (damals ein kleines Dorf) bis Ostia zu sein. Pisa diente als Stützpunkt für römische Flottenexpeditionen gegen Ligurier, Gallier und Karthager. Im Jahr 180 v. Chr. wurde es unter dem Namen Portus Pisanus eine römische Kolonie nach römischem Recht. Im Jahr 89 v. Chr. wurde Portus Pisanus ein Municipium. Kaiser Augustus befestigte die Kolonie zu einem wichtigen Hafen und änderte den Namen in Colonia Iulia obsequens.
Es wird angenommen, dass Pisa an der Küste gegründet wurde. Aufgrund der alluvialen Sedimente des Arno und des Serchio, deren Mündung etwa 11 Kilometer nördlich des Arno liegt, verlagerte sich das Ufer jedoch nach Westen. Strabo gibt an, dass die Stadt 4,0 Kilometer (2,5 Meilen) von der Küste entfernt war. Derzeit liegt es 9,7 Kilometer (6 Meilen) von der Küste entfernt. Allerdings handelte es sich um eine Seestadt mit Schiffen, die den Arno hinauf fuhren. In den 90er Jahren n. Chr. wurde in der Stadt ein Badekomplex errichtet.