Sienne a été établie comme colonie romaine par Auguste et, pendant une brève période aux XIIe et XIIIe siècles, elle fut une ville européenne majeure.
Pendant cette période, elle contrôlait la majeure partie du sud de la Toscane et son industrie de la laine, dominait les routes commerciales entre la France et Rome et entretenait les banques italiennes les plus riches d'avant les Médicis. Cette époque a culminé avec la défaite d'une armée florentine bien supérieure à Montaperti en 1260. Bien que le résultat ait été définitivement inversé neuf ans plus tard, Sienne s'est lancée dans un développement urbain sans précédent sous la direction de ses gouverneurs marchands, le Conseil des Neuf.
La peste noire atteint Sienne en mai 1348, mettant un terme à cette prospérité, et en octobre, les deux tiers des habitants de la ville avaient péri. À ce jour, la ville ne s’est jamais complètement rétablie et, immédiatement après, la politique de la ville a sombré dans le chaos. En 1557, Philippe II céda Sienne à Cosme de Médicis en lieu et place de services de guerre, et la ville devint une partie du Grand-Duché de Toscane de Cosme. L'absence de développement ultérieur explique l'étonnant état de conservation de Sienne : peu de choses ont été construites et encore moins démolies.
Depuis la Seconde Guerre mondiale, Sienne est redevenue prospère, en partie grâce au tourisme et en partie grâce à la résurgence du Monte dei Paschi di Siena. Cette banque, fondée à Sienne en 1472 et aujourd'hui premier employeur de la ville, est un acteur majeur de la finance italienne. Il parraine aujourd'hui une grande partie de la vie culturelle de Sienne, coexistant, apparemment facilement, avec l'un des conseils de gauche les plus puissants d'Italie.