A história de Gênova remonta a tempos antigos. Os primeiros habitantes historicamente conhecidos da região são os lígures. Um cemitério da cidade, datado dos séculos VI e V a.C., atesta a ocupação do local pelos gregos, mas o belo porto provavelmente já era utilizado muito antes, talvez pelos etruscos. Também é provável que os fenícios tivessem bases em Gênova ou nas proximidades, visto que foi encontrada uma inscrição com um alfabeto semelhante ao usado em Tiro.
Na época romana, Gênova foi ofuscada pelas poderosas Marselha e Vada Sabatia, perto da moderna Savona. Diferentemente de outros assentamentos lígures e celtas da região, aliou-se a Roma por meio de um foedus aequum ("pacto de igualdade") durante a Segunda Guerra Púnica. Foi, portanto, destruída pelos cartagineses em 209 a.C. A cidade foi reconstruída e, após o fim das Guerras Cartaginesas, recebeu direitos municipais. O castrum original expandiu-se, a partir de então, para as áreas atuais de Santa Maria di Castello e do promontório de San Lorenzo. O comércio genovês incluía peles, madeira e mel. Mercadorias eram enviadas de Gênova para o continente, até grandes cidades como Tortona e Piacenza.
Os portões medievais de Gênova são um raro sobrevivente dos edifícios mais antigos da cidade.
Após a queda do Império Romano do Ocidente, Gênova foi ocupada pelos ostrogodos. Após a Guerra Gótica, os romanos orientais fizeram dela a sede de seu vigário. Quando os lombardos invadiram a Itália em 568, o bispo de Milão fugiu e manteve sua sede em Gênova. O Papa Gregório Magno estava intimamente ligado a esses bispos no exílio, envolvendo-se, por exemplo, na eleição de Deusdedit. Os lombardos, sob o rei Rothari, finalmente capturaram Gênova e outras cidades da Ligúria por volta de 643. Em 773, o Reino Lombardo foi anexado pelo Império Franco; o primeiro conde carolíngio de Gênova foi Ademarus, que recebeu o título de praefectus civitatis Genuensis. Ademarus morreu na Córsega enquanto lutava contra os sarracenos. Nesse período, as muralhas romanas, destruídas pelos lombardos, foram reconstruídas e ampliadas.
Durante os séculos seguintes, Gênova foi pouco mais que um pequeno centro, construindo lentamente sua frota mercante, que se tornaria a principal transportadora comercial do Mar Mediterrâneo. A cidade foi saqueada e incendiada em 934 por piratas norte-africanos e provavelmente abandonada por alguns anos.