I primi insediamenti nell'area di Luton erano a Round Green e Mixes Hill, dove sono stati trovati accampamenti paleolitici (circa 250.000 anni fa). Gli insediamenti riapparvero dopo che il ghiaccio si era ritirato nel periodo mesolitico intorno all'8000 a.C. Tracce di questi insediamenti sono state trovate nell'area di Leagrave della città moderna. Una particolare concentrazione di sepolture neolitiche è stata trovata a Galley Hill, ma la struttura neolitica più importante è Waulud's Bank che risale a circa il 3000 a.C. Dal neolitico in poi, l'area sembra essere stata popolata, ma senza alcun singolo grande insediamento.
Nel 1645, durante la guerra civile inglese, i realisti entrarono nella città e chiesero denaro e beni. Arrivarono le forze parlamentari e durante i combattimenti quattro soldati realisti furono uccisi e altri ventidue furono catturati. Una seconda scaramuccia avvenne tre anni dopo, nel 1648, quando un esercito reale passò per Luton. Un certo numero di realisti fu attaccato dai soldati parlamentari in una locanda all'angolo dell'attuale Bridge Street. La maggior parte dei realisti fuggì, ma nove furono uccisi.
Nella seconda guerra mondiale, la fabbrica Vauxhall della città costruì carri armati Churchill come parte dello sforzo bellico. Nonostante il pesante camuffamento, la fabbrica rese Luton un bersaglio per la Luftwaffe e la città subì una serie di incursioni aeree. 107 morirono e la città subì ingenti danni con oltre 1.500 case danneggiate o distrutte. Altre industrie della città, come la SKF, che produceva cuscinetti a sfera, diedero un contributo fondamentale allo sforzo bellico. Sebbene una bomba cadde sulla fabbrica SKF, non furono causati danni gravi.
Gli anni prima della guerra, persino a cavallo degli anni '30, quando una Grande depressione vide la disoccupazione raggiungere livelli record a livello nazionale, furono una specie di boom economico per Luton, con la crescita e la prosperità di nuove industrie. Nuove case private e popolari furono costruite negli anni '20 e '30, con Luton che si espanse come città per incorporare i villaggi vicini di Leagrave, Limbury e Stopsley tra il 1928 e il 1933.
Nel 2000, Vauxhall annunciò la fine della produzione di automobili a Luton; lo stabilimento chiuse i battenti nel marzo 2002. Al suo apice, aveva impiegato oltre 30.000 persone. La sede centrale di Vauxhall rimane nella città, così come la fabbrica di furgoni e veicoli commerciali leggeri.