Die frühesten Siedlungen in der Gegend von Luton befanden sich in Round Green und Mixes Hill, wo paläolithische Lager (etwa 250.000 Jahre alt) gefunden wurden. Siedlungen entstanden erneut, nachdem sich das Eis in der Mittelsteinzeit um 8000 v. Chr. zurückgezogen hatte. Spuren dieser Siedlungen wurden im Leagrave-Viertel der modernen Stadt gefunden. Eine besondere Konzentration neolithischer Gräber wurde in Galley Hill gefunden, aber die bedeutendste neolithische Struktur ist Waulud's Bank, die aus der Zeit um 3000 v. Chr. stammt. Ab der Jungsteinzeit scheint das Gebiet besiedelt gewesen zu sein, allerdings ohne eine einzige große Siedlung.
Im Jahr 1645, während des englischen Bürgerkriegs, drangen Royalisten in die Stadt ein und forderten Geld und Güter. Parlamentstruppen trafen ein und während der Kämpfe wurden vier royalistische Soldaten getötet und weitere 22 gefangen genommen. Drei Jahre später, 1648, kam es zu einem zweiten Gefecht, als eine royalistische Armee durch Luton zog. Mehrere Royalisten wurden von Parlamentssoldaten in einem Gasthaus an der Ecke der heutigen Bridge Street angegriffen. Die meisten Royalisten konnten entkommen, aber neun wurden getötet.
Im Zweiten Weltkrieg baute das Vauxhall-Werk in der Stadt im Rahmen der Kriegsanstrengungen Churchill-Panzer. Trotz schwerer Tarnung machte das Werk Luton zum Ziel der Luftwaffe und die Stadt wurde Opfer mehrerer Luftangriffe. 107 Menschen starben und die Stadt erlitt erhebliche Schäden, wobei über 1.500 Häuser beschädigt oder zerstört wurden. Andere Industriezweige in der Stadt, wie beispielsweise SKF, das Kugellager herstellte, leisteten einen wichtigen Beitrag zu den Kriegsanstrengungen. Obwohl eine Bombe in der SKF-Fabrik einschlug, entstand kein größerer Schaden.
Die Vorkriegsjahre, sogar zu Beginn der 1930er Jahre, als die Arbeitslosigkeit aufgrund der Großen Depression landesweit Rekordwerte erreichte, waren für Luton ein wirtschaftlicher Boom, da neue Industrien wuchsen und florierten. In den 1920er und 1930er Jahren wurden neue private und gesellschaftliche Wohnhäuser gebaut, und zwischen 1928 und 1933 wuchs Luton als Stadt und umfasste die nahegelegenen Dörfer Leagrave, Limbury und Stopsley.
Im Jahr 2000 kündigte Vauxhall das Ende der Autoproduktion in Luton an; das Werk wurde im März 2002 geschlossen. Auf seinem Höhepunkt beschäftigte es über 30.000 Menschen. Der Hauptsitz von Vauxhall befindet sich nach wie vor in der Stadt, ebenso wie die Fabrik für Transporter und leichte Nutzfahrzeuge.