Os primeiros assentamentos na área de Luton foram em Round Green e Mixes Hill, onde foram encontrados acampamentos paleolíticos (com cerca de 250.000 anos). Os assentamentos reapareceram após o recuo do gelo no período Mesolítico, por volta de 8.000 a.C. Vestígios desses assentamentos foram encontrados na área de Leagrave, na cidade moderna. Uma concentração particular de sepultamentos neolíticos foi encontrada em Galley Hill, mas a estrutura neolítica mais proeminente é o Banco de Waulud, que data de cerca de 3.000 a.C. A partir do Neolítico, a área parece ter sido povoada, mas sem nenhum assentamento único de grande porte.
Em 1645, durante a Guerra Civil Inglesa, monarquistas invadiram a cidade e exigiram dinheiro e bens. Forças parlamentares chegaram e, durante a luta, quatro soldados monarquistas foram mortos e outros vinte e dois foram capturados. Uma segunda escaramuça ocorreu três anos depois, em 1648, quando um exército monarquista passou por Luton. Vários monarquistas foram atacados por soldados parlamentares em uma estalagem na esquina da atual Bridge Street. A maioria dos monarquistas escapou, mas nove foram mortos.
Durante a Segunda Guerra Mundial, a fábrica da Vauxhall, na cidade, construiu tanques Churchill como parte do esforço de guerra. Apesar da camuflagem pesada, a fábrica tornou Luton um alvo para a Luftwaffe, e a cidade sofreu vários ataques aéreos. 107 pessoas morreram e a cidade sofreu danos extensos, com mais de 1.500 casas danificadas ou destruídas. Outras indústrias na cidade, como a SKF, que produzia rolamentos de esferas, deram uma contribuição vital para o esforço de guerra. Embora uma bomba tenha caído na fábrica da SKF, nenhum dano significativo foi causado.
Os anos anteriores à guerra, mesmo na virada da década de 1930, quando a Grande Depressão viu o desemprego atingir níveis recordes em todo o país, foram uma espécie de boom econômico para Luton, com o crescimento e a prosperidade de novas indústrias. Novas moradias privadas e municipais foram construídas nas décadas de 1920 e 1930, com Luton crescendo como cidade e incorporando as vilas vizinhas de Leagrave, Limbury e Stopsley entre 1928 e 1933.
Em 2000, a Vauxhall anunciou o fim da produção de automóveis em Luton; a fábrica fechou em março de 2002. No seu auge, empregava mais de 30.000 pessoas. A sede da Vauxhall permanece na cidade, assim como sua fábrica de vans e veículos comerciais leves.